刘毅和刘裕、何无忌一起举事的，何无忌剿匪殉职了。刘裕征讨南燕立了大功，本来是应该弹冠相庆的好事，可是在刘毅心里掀起了不小的波澜。因为在刘裕带领将士冲锋陷阵的时候，自己在后方负责守备，没有建树。
所以当他听说，卢循、徐道覆叛乱时，不顾身体欠安，坚决引兵出战。刘裕知道他立功心切，就写信给他说：“我先前曾与逆贼交战，熟悉他们的战法。现在战船修造即将完毕，我马上就能去清剿。战争结束后，他们的现有地盘都交于你管理。”
尽管写了信，刘裕还是不放心，又派他的堂弟刘藩前往，劝说刘毅千万别去南征。刘毅知道刘藩的来意后大发雷霆，对刘藩说：“我不过是因为他立了点功，就让着他点罢了，你就以为我真的比不上他吗？！”说完将刘裕的来信扔到了地上。
出兵的结果，令人大跌眼镜。刘毅不仅没有立下一寸之功，反而损失了两万精兵及无数淄重。
刘毅逃走后，进入蛮荒之地，所带领的人马不是饿死就是累死，最后活下来的仅十之二三。由于参军羊邃竭力救护，刘毅才幸免于难。
事后，刘裕没有依律处罚刘毅，而是安慰勉励他，帮助恢复其官职。刘毅则以战败丧师为由，请求解除职务，最后朝廷把他降为后将军。
这次惨败，刘毅颜面扫地，心灰意冷，从此再无从战功上出人头地的想法。但他是个不服输的人。和刘裕相比，他自视文韬武略俱佳，他不甘心屈居刘裕之下，受人摆布。
不久刘毅转任江州都督。一到任就上奏章，长篇大论，滔滔不绝。大概是说，由于战争，江州男子多半都死了，家家孤儿寡母生活艰难，有的干脆抛家舍业流亡他乡。在这种情况下，还实行军政一体化管理，非常不合适，尤其是军事机构冗员太多，耗费了大量的民脂民膏。
为此，刘毅郑重建议：将江州的军事机构转移到豫章。然而，他话锋一转，浔阳与蛮人为邻，应调江州军府一千士卒协助戍守。朝廷准奏。于是刘毅移镇到豫章，派其亲信赵恢率领一千士兵守浔阳。
412年四月，刘毅改任荆州刺史。他到了江陵，竟擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐共一万余人供自己驱谴，又以自己身体有疾病为由，请求派自己的堂弟刘藩为佐官，顺带照料自己。
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